序言

家族性乳糜微粒血癥（FCS）是一種嚴(yán)重的罕見疾病。據(jù)估計(jì)，美國有6500人（百萬分之一至百萬分之二）患有遺傳或臨床FCS，其特征是甘油三酯水平可能比正常水平高10至100倍，導(dǎo)致發(fā)生急性，復(fù)發(fā)性和潛在致命性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

2025年11月18日 (加州帕薩迪納) Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已批準(zhǔn)小干擾 RNA (siRNA) 藥物 REDEMPLO（plozasiran）普樂司蘭鈉注射液作為飲食療法的輔助手段，用于降低家族性乳糜微粒血癥 (FCS) 成人患者的甘油三酯水平。REDEMPLO是FDA批準(zhǔn)的第一種也是唯一一種針對FCS患者的siRNA藥物，可以在家中自我管理，每三個(gè)月進(jìn)行一次簡單的皮下注射。REDEMPLO（plozasiran）是一種小干擾RNA（siRNA）治療劑，靶向APOC3基因，該基因編碼載脂蛋白C-III（apoC III）蛋白。載脂蛋白C III在肝臟中產(chǎn)生，并通過減緩甘油三酯的分解和清除來提高甘油三酯水平。通過沉默APOC3，Redemplo可顯著降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）患者的甘油三酯并降低急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

Plozasiran給藥48周脂質(zhì)和脂蛋白的變化[1]

FDA的一紙批準(zhǔn)，再次讓類似（FCS）的極罕見疾病走進(jìn)大眾視野。全球行業(yè)的目光聚焦于新藥REDEMPLO（plozasiran），這不僅是一款新療法，更是RNA干擾（RNAi）療法從科學(xué)概念邁向普惠醫(yī)療的一個(gè)里程碑。患者僅需每三個(gè)月在家中自行皮下注射一次，即可顯著降低危及生命的超高甘油三酯水平，預(yù)防致命性胰腺炎。這背后，是一場持續(xù)近二十年的、關(guān)于如何讓RNA分子成為精準(zhǔn)醫(yī)療利器的技術(shù)革命。

RNA療法的轉(zhuǎn)變

從“不可成藥”到“精準(zhǔn)狙擊”

傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥通常靶向蛋白質(zhì)，但許多疾病根源在于基因的異常表達(dá)。對于由特定基因過度表達(dá)引起的罕見病，直接沉默其信使RNA（mRNA）是更根本的策略。RNA療法，特別是小干擾RNA（siRNA），正是這樣的“基因剪刀手”，能在轉(zhuǎn)錄后水平精準(zhǔn)降解靶標(biāo)mRNA，從源頭阻止致病蛋白的產(chǎn)生。

人工合成小干擾RNA ( siRNA )介導(dǎo)的敲低機(jī)制示意圖[2]

第一代siRNA藥物（如2018年獲批的Patisiran）證明了該路徑的可行性，但其早期挑戰(zhàn)也很明顯：穩(wěn)定性差、易被降解、需要復(fù)雜的脂質(zhì)納米粒（LNP）包裹并通過靜脈頻繁給藥，且主要局限于肝臟靶向。

技術(shù)驅(qū)動的迭代

第二代siRNA的核心突破

REDEMPLO所代表的第二代siRNA療法，標(biāo)志著多項(xiàng)核心技術(shù)的成熟與整合，解決了初代產(chǎn)品的關(guān)鍵瓶頸：

• 化學(xué)修飾的飛躍：通過廣泛而精確地引入2′-O-甲基、2′-氟代等糖環(huán)修飾以及硫代磷酸酯骨架，大幅增強(qiáng)了RNA分子的核酸酶抗性，延長了其在體內(nèi)的半衰期，實(shí)現(xiàn)了從“月”到“季”甚至更長的給藥間隔。

• 設(shè)計(jì)規(guī)則的深化：對siRNA雙鏈結(jié)構(gòu)（如鏈長、末端化學(xué)）、正義鏈與反義鏈的負(fù)載優(yōu)化，以及更精細(xì)的化學(xué)修飾模式，共同提升了其進(jìn)入RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）的效率，在增強(qiáng)療效的同時(shí)，最大限度地降低了脫靶效應(yīng)和免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。

• 靶向遞送的進(jìn)化：GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統(tǒng)的優(yōu)化是推動肝靶向siRNA成功商業(yè)化的關(guān)鍵。通過將siRNA與特異性結(jié)合肝細(xì)胞表面ASGPR受體的GalNAc配體共價(jià)連接，實(shí)現(xiàn)了高效、特異的肝臟攝取。第二代GalNAc技術(shù)親和力更高，使得皮下注射即可達(dá)到強(qiáng)效持久的基因沉默，極大提升了患者依從性和生活質(zhì)量。

超越肝臟

罕見病治療的新邊疆

當(dāng)前獲批的RNA療法大多聚焦于肝臟表達(dá)的靶點(diǎn)。然而，罕見病的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)不止于此。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、肌肉、眼部等組織的疾病，急需突破遞送壁壘。行業(yè)的前沿?zé)狳c(diǎn)正聚焦于：

• 血腦屏障（BBB）穿梭技術(shù)：開發(fā)新型肽段、抗體或適配體作為“特洛伊木馬”，幫助RNA藥物進(jìn)入大腦，為亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病帶來希望。

• 肌肉與心臟靶向：通過新型脂質(zhì)或配體偶聯(lián)，將藥物精準(zhǔn)遞送至肌纖維或心肌細(xì)胞，拓展杜氏肌營養(yǎng)不良、遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）心肌病等的治療選擇。

• 新型RNA模態(tài)的探索：除了siRNA，反義寡核苷酸（ASO） 在剪接修飾（如脊髓性肌萎縮癥治療）上已獲成功，而mRNA療法和環(huán)狀RNA等新興平臺，則為補(bǔ)充功能性蛋白或進(jìn)行更復(fù)雜的調(diào)控提供了全新工具箱。

泓迅生物

賦能下一代RNA解決方案

在這場由技術(shù)驅(qū)動的醫(yī)療變革中，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到最終藥品的生產(chǎn)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都離不開精密的設(shè)計(jì)與可靠的制造。作為深耕合成生物學(xué)與核酸技術(shù)多年的專家，泓迅生物致力于為全球合作伙伴提供從序列設(shè)計(jì)優(yōu)化、高級化學(xué)修飾核苷酸合成、到工藝開發(fā)與規(guī)模化生產(chǎn)的一站式RNA解決方案。

我們深刻理解，一個(gè)成功的RNA藥物分子，是其生物信息學(xué)設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾策略、遞送系統(tǒng)適配及生產(chǎn)工藝的完美統(tǒng)一。

泓迅生物憑借在核酸化學(xué)、酶學(xué)工藝和質(zhì)控分析上的深厚積累，助力合作伙伴加速從靶點(diǎn)驗(yàn)證到臨床前研究乃至商業(yè)化生產(chǎn)的進(jìn)程，共同將更多如REDEMPLO般改變生命的療法，帶給亟待希望的罕見病患者群體。

結(jié)語

從每幾周一次的靜脈輸注，到每季度一次的家庭皮下注射；從治療單一肝病，到向中樞神經(jīng)、心血管等復(fù)雜系統(tǒng)進(jìn)軍——RNA療法的進(jìn)化史，是一部技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動醫(yī)療普惠的史詩。隨著遞送技術(shù)的持續(xù)突破和化學(xué)修飾的日益精進(jìn)，我們有理由相信，未來十年，RNA療法將為更多“無藥可醫(yī)”的罕見病，點(diǎn)亮一盞明燈。

Reference

[1] Gaudet D, Pall D, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for Severe Hypertriglyceridemia: The SHASTA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Jul 1;9(7):620-630.

[2] Friedrich M, Aigner A. Therapeutic siRNA: State-of-the-Art and Future Perspectives. BioDrugs. 2022 Sep;36(5):549-571.