傳遞遺傳信息到體內(nèi)目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)部一直是基因治療面臨的主要挑戰(zhàn)。近年來，基于脂質(zhì)的系統(tǒng)，特別是脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），在實(shí)現(xiàn)核酸疫苗和治療劑的遞送方面取得了顯著進(jìn)展。LNP技術(shù)從早期的脂質(zhì)體研究到現(xiàn)代RNA疫苗和療法的60年的發(fā)展歷程，其最成功的應(yīng)用莫過于作為mRNA疫苗的核心遞送系統(tǒng)，在抗擊COVID-19疫情中發(fā)揮了決定性作用，見證了科學(xué)從實(shí)驗(yàn)室快速走向全球應(yīng)用。然而，LNP的應(yīng)用遠(yuǎn)不止于此。從遺傳病、癌癥到傳染病疫苗，LNP技術(shù)正在重新定義現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療疆界。

脂質(zhì)體的形成和結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體是在水中分散的脂質(zhì)形成的多層囊泡，通常由一個(gè)或多個(gè)脂質(zhì)雙層組成，這些雙層圍繞一個(gè)或多個(gè)水性腔室。由于脂質(zhì)體可以通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，隨后在內(nèi)體或溶酶體中與膜融合，釋放其包裹的內(nèi)容物。因此脂質(zhì)體可以作為藥物和基因治療劑的載體。這種多層結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)使得LNP能夠巧妙地平衡保護(hù)性、穩(wěn)定性、細(xì)胞攝取和內(nèi)體逃逸等多重功能。

• 核心：由可電離陽離子脂質(zhì)（CILs）、膽固醇和核酸構(gòu)成。在酸性環(huán)境下，CILs發(fā)生質(zhì)子化帶正電，高效壓縮帶負(fù)電的核酸（如mRNA），并形成非規(guī)則的無序結(jié)構(gòu)或反向六角相，這對(duì)后續(xù)的內(nèi)體逃逸至關(guān)重要。
• 內(nèi)殼：主要由磷脂（如DSPC）和膽固醇組成，起到穩(wěn)定核心結(jié)構(gòu)的作用。
• 外殼：由PEG化脂質(zhì)構(gòu)成，其親水性的PEG鏈向外伸展，形成水合層，賦予LNP膠體穩(wěn)定性，減少在血液中被清除的幾率，并延長(zhǎng)其半衰期。

LNP結(jié)構(gòu)[1]

LNP-mRNA遞送系統(tǒng)的作用機(jī)制

1. 系統(tǒng)封裝與體外保護(hù)

LNP的核心功能之一是保護(hù)其mRNA載荷。LNP的脂質(zhì)外殼將mRNA包裹在其核心，有效屏蔽核酸酶，防止其在體內(nèi)循環(huán)中被降解。

2. 細(xì)胞攝取

LNP主要通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。其表面特性（如尺寸、電荷、PEG涂層以及吸附的血清蛋白冠）決定了它與特定細(xì)胞類型的相互作用。常見的攝取途徑包括網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用或小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用等，使LNP被包裹在細(xì)胞內(nèi)形成的囊泡中。

3. 內(nèi)涵體包裹與酸化

細(xì)胞攝取后，LNP被包裹在稱為內(nèi)涵體的細(xì)胞內(nèi)囊泡中。內(nèi)涵體經(jīng)歷一個(gè)成熟過程，其內(nèi)部pH值從最初的中性逐漸降低至酸性（pH ~5.5-6.0）。這一酸性環(huán)境是觸發(fā)LNP后續(xù)關(guān)鍵步驟的信號(hào)。

4. 內(nèi)涵體逃逸

這是整個(gè)遞送過程最關(guān)鍵且效率決定性的步驟。內(nèi)涵體內(nèi)pH降低變酸，促使LNP中的可電離脂質(zhì)子化并帶正電。這些脂質(zhì)與內(nèi)涵體膜相互作用，破壞其完整性，使mRNA得以釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

5. 功能性蛋白表達(dá)

釋放出的mRNA被核糖體識(shí)別并翻譯，合成所需的功能性蛋白質(zhì)。翻譯產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可在細(xì)胞內(nèi)部行使功能或通過分泌途徑被釋放到細(xì)胞外，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)（如表達(dá)分泌性抗體、細(xì)胞因子等）。

6. 生物降解與清除

在完成mRNA遞送任務(wù)后，LNP的脂質(zhì)成分（如磷脂、膽固醇等）可被細(xì)胞內(nèi)的酶系統(tǒng)（如脂酶）逐步降解為生物相容性分子，參與細(xì)胞的正常代謝過程或被排出體外，從而避免了長(zhǎng)期蓄積帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

LNP-mRNA遞送系統(tǒng)的作用機(jī)制[2]

廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域

脂質(zhì)納米粒（LNP）技術(shù)作為一種先進(jìn)的藥物遞送系統(tǒng)，已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域顯示出其廣泛的應(yīng)用潛力。

• 預(yù)防性疫苗：COVID-19 mRNA疫苗的成功已驗(yàn)證了LNP平臺(tái)在傳染病預(yù)防方面的巨大潛力，未來將應(yīng)用于流感、RSV等多種疫苗研發(fā)。
• 蛋白質(zhì)替代療法：通過遞送mRNA，在體內(nèi)瞬時(shí)表達(dá)治療性蛋白，用于治療遺傳性疾病。
• 基因編輯：作為CRISPR-Cas9等基因編輯工具的遞送載體，用于精準(zhǔn)修正致病基因。
• 癌癥免疫療法：遞送編碼腫瘤抗原的mRNA，激發(fā)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。
• 罕見病治療：用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白淀粉樣變性。

LNP技術(shù)已經(jīng)從一項(xiàng)前沿基礎(chǔ)研究迅速發(fā)展為驅(qū)動(dòng)現(xiàn)代生物醫(yī)藥創(chuàng)新的核心平臺(tái)。對(duì)其結(jié)構(gòu)的深刻理解與精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，是解鎖其全部潛力的關(guān)鍵。隨著對(duì)機(jī)制研究的不斷深入、新材料的開發(fā)以及制備工藝的優(yōu)化，LNP有望遞送更多種類的核酸藥物，治療更多既往無法觸及的疾病，最終引領(lǐng)我們進(jìn)入一個(gè)全新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。

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[1] Marité Cárdenas, Richard A,et al. Review of structural design guiding the development of lipid nanoparticles for nucleic acid delivery,Current Opinion in Colloid & Interface Science,Volume 66,2023,101705,ISSN 1359-0294,

[2] Cullis PR, Felgner PL. The 60-year evolution of lipid nanoparticles for nucleic acid delivery. Nat Rev Drug Discov. 2024 Sep;23(9):709-722. doi: 10.1038/s41573-024-00977-6. Epub 2024 Jul 4. PMID: 38965378.